GNW-News: Actelion gibt Ergebnisse der MAESTRO-Studie mit Macitentan bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie infolge Eisenmenger-Syndrom bekannt

Actelion gibt Ergebnisse der MAESTRO-Studie mit Macitentan bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie infolge Eisenmenger-Syndrom bekannt

Actelion Pharmaceuticals Ltd /

Actelion gibt Ergebnisse der MAESTRO-Studie mit Macitentan bei Patienten mit

pulmonaler arterieller Hypertonie infolge Eisenmenger-Syndrom bekannt

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Source: Globenewswire

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 23. Januar 2017 - Actelion Ltd (SIX: ATLN) gab heute

bekannt, dass die MAESTRO-Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit, Sicherheit und

Verträglichkeit von Macitentan bei Patienten mit pulmonaler arterieller

Hypertonie (PAH) infolge Eisenmenger-Syndrom ihr primäres Ziel nicht erreicht

hat.

Professor Nazzareno Galiè, Leiter des Zentrums für Pulmonale Hypertonie am

Institut für Kardiologie der Universität Bologna und Mitglied des

Lenkungsausschusses für die MAESTRO-STUDIE, erklärte: "Die Ergebnisse der

MAESTRO-Studie sind sehr schwer zu interpretieren. Wir haben eine ermutigende

positive Wirkung von Macitentan in Bezug auf natriuretisches Peptid ( N-terminal

pro b-type natriuretic peptide plasma levels) sowie auf hämodynamische Parameter

gesehen. Obwohl die Ergebnisse für einen Nutzen der Behandlung mit Macitentan

sprechen, können wir keinen signifikanten Behandlungseffekt im Hinblick auf den

primären Endpunkt der körperlichen Belastbarkeit im 6-Minuten-Gehtest

feststellen. Meiner Ansicht nach hängt dies mit einer unerwarteten Verbesserung

im Placebo-Arm der Studie zusammen, was in einer überwiegend nicht behandelten

PAH-Population ungewöhnlich ist. Tatsächlich haben wir einen solch persistenten

Placebo-Effekt in den zahlreichen bisher publizierten PAH-Studien noch nie

gesehen. Um dieses Phänomen zu verstehen, ist eine umfängliche Analyse der Daten

erforderlich."

In MAESTRO wurden 226 Patienten (einschliesslich 135 Patienten in

Funktionsklasse II) in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert; sie erhielten

einmal täglich entweder 10 mg Macitentan oder Placebo. In der Macitentan-Gruppe

nahm die durchschnittliche Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6-MWD) nach 16

Wochen gegenüber dem Ausgangswert um 18,3 Meter zu, während die Placebo-Gruppe

eine Verbesserung um 19,7 Meter erreichte. Die nach der Methode der kleinsten

Quadrate für Macitentan und Placebo ermittelte 6-MWD-Mittelwertdifferenz in

Woche 16  betrug -4,7 Meter (95% CL: -22,8, 13,5 m; p=0,612, Intention-To-Treat

- ITT). Für drei Patienten der Macitentan-Gruppe lagen in Woche 16 keine 6-MWD-

Daten vor; folglich wurde gemäss des statistischen Verfahrens der Imputation für

Woche 16 ein Wert von null Metern angenommen. In der Population, die Per-

Protokoll beurteilt wurde (200 Patienten), nahm die Gehstrecke (6-MWD) im

Vergleich zum Ausgangswert in der Macitentan-Gruppe um durchschnittlich 30,2

Meter und in der Placebo-Gruppe um 18,9 Meter zu. Die nach der Methode der

kleinsten Quadrate für Macitentan und Placebo ermittelte 6-MWD-

Mittelwertdifferenz in Woche 16  betrug 6,4 Meter (95% CL: -7,0, 19,8 m; p=0,347

Per-Protokoll).

In der gesamten Patientenpopulation wurde nach 16 Wochen für Macitentan

gegenüber Placebo eine Abnahme des Biomarkers natriuretisches Peptid, einem

Indikator für die kardiale Reaktion, um 20 Prozent festgestellt (95% CL: -32%,

-6%; p=0,006). Zusätzlich wurde nach 16 Wochen in einer hämodynamischen

Teilstudie mit 39 Patienten (von denen 20 mit Macitentan und 19 mit Placebo

behandelt wurden) bei Macitentan gegenüber Placebo eine Abnahme des pulmonalen

Gefässwiderstands (PVR) um 13% beobachtet (95% CL: -27%, 3%; p=0,102 ITT). Der

mittlere pulmonale Gefässwiderstand vom Ausgangswert bis Woche 16 nahm in der

Macitentan-Gruppe um 409,8 dyn.sek/cm5/m2 ab, und in der Placebo-Gruppe um 79,4

dyn.sek/cm5/m2 zu. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate für Macitentan

und Placebo ermittelte Mittelwertdifferenz in Woche 16 betrug -434,8

dyn.sek/cm5/m2 (95% CL: -791,5, -78,0 m; p=0,018 ITT). Bei Patienten, die an der

Teilstudie teilnahmen, wurde zudem eine Verbesserung der körperlichen

Belastbarkeit beobachtet; die durchschnittliche Zunahme der Gehstrecke (6-MWD)

im Vergleich zum Ausgangswert betrug in der Macitentan-Gruppe 34,1 Meter und in

der Placebo-Gruppe 3,5 Meter. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate für

Macitentan und Placebo ermittelte 6-MWD-Mittelwertdifferenz in Woche 16 betrug

24,9  Meter (95% CL: -9,1, 59,0 m; p=0,146 ITT).

Guy Braunstein, Head of Global Clinical Development, sagte: "Wir haben im

Hinblick auf verschiedene Messgrössen insbesondere in der hämodynamischen

Teilstudie ermutigende Ergebnisse verzeichnen können. Die vorläufigen Ergebnisse

der offenen Anschlussstudie weisen darauf hin, dass Patienten, die ursprünglich

mit Placebo und anschliessend mit Macitentan behandelt wurden, nach 24 Wochen

eine verbesserte körperliche Belastbarkeit aufwiesen. Wir müssen diese Resultate

und insbesondere die Ursache für den grossen Placebo-Effekt genauer prüfen, um

zu verstehen, was wir ändern müssen, um unserem Engagement gegenüber Patienten

mit Eisenmenger-Syndrom gerecht zu werden."

An den Sicherheitsuntersuchungen im Rahmen von MAESTRO nahmen 226 Patienten teil

- 114 in der Macitentan- und 112 in der Placebo-Gruppe. Macitentan wurde in

dieser Patientenpopulation gut vertragen, und die relevanten Daten entsprachen

dem aus vorangegangenen klinischen Studien bekannten Sicherheitsprofil. Zu den

am häufigsten erfassten unerwünschten Ereignissen, die öfter bei Macitentan als

bei Placebo auftraten, zählten Kopfschmerzen (11,4% vs. 4,5%) und Entzündungen

der oberen Atemwege (9,6% vs. 6,3%). Sieben (6,1%) Patienten in der Macitentan-

Gruppe hatten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, im Vergleich zu zwei

(1,8%) Patienten in der Placebo-Gruppe. Zwei Patienten (1,8%) in jeder Gruppe

brachen die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Während der

Studie verstarb ein Patient aus der Macitentan-Gruppe an Lungenversagen.

Das Unternehmen wird die Daten nun umfassend analysieren und in einer

wissenschaftlichen Publikation veröffentlichen.

ÜBER EISENMENGER-SYNDROM

Das Eisenmenger-Syndrom ist die am weitesten fortgeschrittene Form der

pulmonalen arteriellen Hypertonie in Verbindung mit angeborener Herzkrankheit

(PAH-CHD). Infolge des angeborenen Herzfehlers entsteht zwischen den beiden

Herzkammern ein Shunt, der dazu führt, dass vermehrt Blut in die Lunge

zurückfliesst. Dies führt zu einer Versteifung und Verengung der Lungengefässe

und schliesslich zu pulmonaler Hypertonie. Beim Eisenmenger-Syndrom kommt es

infolge eines überhöhten Drucks in der Lungenzirkulation zu einer Umkehr des

Blutflusses durch den Shunt. Das Eisenmenger-Syndrom geht mit einer chronischen

Zyanose und eingeschränkter körperlicher Belastbarkeit einher.

Patienten mit Down-Syndrom machen - abhängig von der untersuchten Kohorte -

zwischen 25% und 50% der Eisenmenger-Population aus. Um dem hohen medizinischen

Bedarf an wirksamen, zielgerichteten PAH-Therapien bei dieser fragilen

Patientenpopulation nachzukommen, hat Actelion die MAESTRO-Studie mit Macitentan

bei Eisenmenger-Patienten auf Patienten mit Down-Syndrom ausgeweitet. Um

sicherzustellen, dass angemessene Massnahmen zum Schutz der Rechte und der

Sicherheit der Patienten getroffen wurden, arbeitete das Unternehmen mit

Ethikkommissionen, Patientenorganisationen, Selbsthilfegruppen und den Familien

der Patienten zusammen.

ÜBER DIE MAESTRO-STUDIE

MAESTRO (MAcitentan in Eisenmenger Syndrome To RestOre exercise capacity) war

eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie in

parallelen Gruppen zur Untersuchung der Wirkung von Macitentan auf die

körperliche Belastbarkeit von Patienten mit Eisenmenger-Syndrom. Die globale

Patientenrekrutierung wurde 2013 aufgenommen und im August 2016 mit insgesamt

226 Patienten abgeschlossen. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1

randomisiert: 114 Patienten wurden 16 Wochen lang mit 10 mg Macitentan und 112

Patienten mit Placebo behandelt. Die Studie wurde an 71 Zentren in 26 Ländern

durchgeführt. Hierzu zählten Nord- und Lateinamerika, Europa und der asiatisch-

pazifische Raum. An 11 Zentren in 8 Ländern wurde eine Teilstudie zur

Untersuchung der Wirkung von Macitentan auf hämodynamische Parameter

durchgeführt, die mittels Herzkatheterisierung bei Patienten mit Eisenmenger-

Syndrom erhoben wurden.

An der MAESTRO-Studie nahmen 135 (59,7%) Patienten im frühen Erkrankungsstadium

(Funktionsklasse II) und 62 (27,4%) Patienten teil, die einen PDE-5-Inhibitor

als Grundtherapie erhielten. MAESTRO ist eine der ersten randomisierten

klinischen Studien zur Untersuchung des Eisenmenger-Syndroms, in die Patienten

mit Down-Syndrom einbezogen wurden. An der Studie nahmen 20 (8,8%) Patienten mit

Down-Syndrom teil. Dies ermöglicht es, die Wissensbasis und das Verständnis für

diese Krankheit zu verbessern.

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Anmerkungen für Herausgeber

ÜBER OPSUMIT(®) (MACITENTAN)

Opsumit (Macitentan) ist ein oraler Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der in einem

zielgerichteten Entdeckungsprozess in den Labors von Actelion entwickelt wurde.

In den USA ist Opsumit für die Behandlung von PAH der WHO-Gruppe I zur

Verzögerung der Krankheitsprogression zugelassen. Zur Krankheitsprogression

zählen: Tod, Beginn einer Behandlung mit intravenös (IV) oder subkutan

verabreichten Prostanoiden, Verschlechterung der klinischen Befunde der PAH

(Verminderung der Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest, Verschlechterung der

Symptome der PAH sowie Notwendigkeit zusätzlicher Therapie der PAH). Im

Zusammenhang mit Opsumit waren zudem weniger Hospitalisierungen infolge PAH

erforderlich.

Die Wirksamkeit wurde in einer Langzeitstudie mit PAH-Patienten erhoben, bei

denen vorwiegend Symptome der WHO-Funktionsklassen II bis III auftraten und die

durchschnittlich zwei Jahre lang behandelt wurden. Die Patienten erhielten

entweder Opsumit als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5-

Inhibitoren oder inhalativen Prostanoiden. Die Patienten waren entweder an

idiopathischer oder erblich bedingter PAH (57%), PAH infolge von

Bindegewebserkrankungen (31%) oder PAH in Verbindung mit einem korrigierten

angeborenen Herzfehler (8%) erkrankt.

In Europa ist Opsumit als Mono- oder Kombinationstherapie für die langfristige

Behandlung von PAH bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse (FC) II bis

III indiziert. Die Wirksamkeit wurde in einer Population von Patienten mit

idiopathischer und erblich bedingter PAH, PAH infolge von

Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Verbindung mit einem korrigierten

angeborenen Herzfehler aufgezeigt.

Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit dafür, dass Opsumit schwere

Geburtsschäden hervorruft. Es ist für die Anwendung in der Schwangerschaft

kontraindiziert. In den USA wird Opsumit im Rahmen einer

Risikomanagementstrategie (Risk Evaluation und Mitigation Strategy) vertrieben.

VERFÜGBARE KLINISCHE DATEN

SERAPHIN, eine globale, zulassungsrelevante Phase-III-Studie, war darauf

ausgelegt, die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von Macitentan bei Patienten

mit symptomatischer PAH zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis

zum Eintreten des ersten Ereignisses hinsichtlich Morbidität und

Gesamtmortalität festgelegt. Insgesamt 742 Patienten erhielten randomisiert

entweder Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242).

Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der

entsprechenden Gruppe erreicht. Das Hazard Ratio für 3mg Macitentan  gegenüber

Placebo lag bei 0,70 (97,5% Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,0108), das

Hazard Ratio für 10 mg Macitentan gegenüber Placebo lag bei 0,55 (97,5%

Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76; p<0,0001). Eine Verschlechterung der

pulmonalen arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten

auftretende Ereignis. Die Verabreichung einer PAH-spezifischen Grundmedikation

in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der

Studie war gestattet. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde

unabhängig davon beobachtet, ob eine Grundtherapie der pulmonalen arteriellen

Hypertonie erfolgte. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei einer

Behandlung mit Opsumit waren Nasopharyngitis (Entzündungen des Nasenraums)

(14,0%), Kopfschmerzen (13,6%) und Anämie (13,2%).

MERIT war eine randomisierte Kontrollstudie zur Ermittlung der Wirksamkeit und

Sicherheit von Macitentan bei Patienten mit inoperabler chronisch

thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH). In der MERIT-Studie wurden 80

inoperable Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen im Verhältnis von 1:1 in

zwei Gruppen entweder mit 10 mg Macitentan oder mit Placebo behandelt. Der

Behandlungseffekt nach 16 Wochen zeigte sich in einer signifikanten (16%)

Abnahme des pulmonalen Gefässwiderstands (PVR) bei Macitentan im Vergleich zu

Placebo (95% CL: -30%, -1%; p=0,04 Intention-to-Treat-Analyse). Die beobachtete

Wirksamkeit war über alle Behandlungsgruppen hinweg konstant, auch für

Patienten, die eine PH-spezifische Grundtherapie erhielten (61%),

einschliesslich PDE-5-Inhibitoren (59%). Der mittlere pulmonale Gefässwiderstand

zeigte im Vergleich zum Ausgangswert sowohl für die Macitentan- als auch für die

Placebogruppe eine Abnahme (geometrisches Mittel der Prozentanteile in Woche 16

gegenüber dem Ausgangswert jeweils 73,0% bzw. 87,2%). Die Studie zeigte zudem

einen signifikanten positiven Effekt von Macitentan auf die körperliche

Belastbarkeit, im Vergleich zu Placebo. Nach einer Behandlungsdauer von 24

Wochen betrug die durchschnittliche Zunahme der Wegstrecke beim 6-Minuten-

Gehtest (6MWD) im Vergleich zum Ausgangswert 35 Meter (m) bei Macitentan und 1 m

bei Placebo. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate für Macitentan und

Placebo ermittelte 6-MWD-Mittelwertdifferenz in Woche 24 betrug 34,0 Meter (95%

CL: 2,9, 65,2 m; p=0,03). Macitentan wurde in dieser Patientenpopulation gut

vertragen, und die relevanten Daten entsprachen dem aus vorangegangenen

klinischen Studien bekannten Sicherheitsprofil. Die häufigsten Nebenwirkungen,

die öfter unter Macitentan als unter Placebo auftraten, waren periphere Ödeme

(22,5% gegenüber 10,0%) und Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Anämie (17,5%

gegenüber 2,5%). Ein Abfall des Hämoglobin-Wertes wurde sowohl in der

Macitentan- als auch in der Placebo-Gruppe beobachtet. Nur bei jeweils einem

Patienten in jeder Gruppe sank während der Studie der Hämoglobinwert auf unter

100 g/L.

Macitentan wird derzeit in verschiedenen klinischen Studien im Hinblick auf die

Ausweitung des klinischen Nutzens dieses wichtigen Präparats auf weitere PAH-

Indikationen und darüber hinaus untersucht.

ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)

PAH ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen

Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten

gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von

leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher

Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung

der körperlichen Leistungsfähigkeit, und schliesslich einer verkürzten

Lebensdauer. PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu

zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge

Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der

Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von

Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln,

die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways)

ausgerichtete sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs),

Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-

Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen

Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten

Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der

Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus

randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige

therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine

Kombinationstherapie nahe.

Weitere Informationen finden sich unter http://www.pahuman.com/

Actelion Ltd.

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf

die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für

Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie

(PAH). Unser PAH-Portfolio deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen

II  bis IV ab und umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen

Therapie. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in

allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch

Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-

Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer

Sklerose sowie Mycosis fungoides bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.500

engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent,

darunter den Vereinigten Staaten, Japan, China, Russland und Mexiko. Der

Hauptsitz des Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Titel des Blue-Chip-Index

SMI (Swiss Market Index SM(I®)) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind

rechtlich geschützt.

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Andrew Weiss

Senior Vice President, Head of Investor Relations & Corporate Communications

Actelion Pharmaceuticals Ltd, Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil

+41 61 565 62 62

www.actelion.com

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Entwicklungsprogramme der Gesellschaft und den damit in Zusammenhang stehenden

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zukunftsgerichtete Aussagen reflektieren die gegenwärtigen Ansichten der

Gesellschaft bezüglich dieser zukünftigen Ereignisse und unterliegen bekannten

und unbekannten Risiken, Unsicherheiten und Annahmen. Viele Faktoren können

die effektive Performance, Resultate oder Leistungen beeinflussen, sodass sie

erheblich von derartigen ausdrücklichen oder implizit erwähnten

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dieser Risiken eintreten oder Annahmen sich als nicht korrekt herausstellen,

können die effektiven Resultate der Gesellschaft erheblich von den erwarteten

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Source: Actelion Pharmaceuticals Ltd via GlobeNewswire

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