Janssen erhält positive Meinungsäußerung des CHMP mit der Empfehlung von IMBRUVICA(TM) zum Einsatz bei der Behandlung von zwei Formen von Blutkrebs

Janssen-Cilag International NV (Janssen) gab heute bekannt, dass das Komitee für Medizinprodukte zur Anwendung am Menschen (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) zu einer positive Meinung gelangt ist und empfohlen hat, IMBRUVICA(TM) (ibrutinib) die Marktzulassung für die Europäische Union zu erteilen. Die Empfehlung bezieht sich auf die Behandlung von erwachsenen Patienten mit zurückkehrendem oder refraktären Mantelzelllymphom (mantle cell lymphoma, MCL) sowie von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie (chronic lymphocytic leukaemia, CLL), die zuvor mindestens eine Therapie durchlaufen haben, bzw. insbesondere bei einer vorliegenden 17p-Deletion oder TP53-Mutation bei Patienten, die nicht für eine Chemo-Immuntherapie in Frage kommen.[1] Die positive Meinung des CHMP basierte auf den Ergebnissen von Studien der Phase 3 (RESONATE(TM) PCYC-1112) und Phase 1b-2 (PCYC-1102) bei CLL und einer Phase-2-Studie (PCYC-1104) bei MCL.

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Ibrutinib wird in Gemeinschaftsarbeit von Janssen und der Pharmacyclics Switzerland GmbH entwickelt. Nach erfolgter Zulassung wird Janssen ibrutinib in den EMEA-Ländern (Europa, Naher Osten, Afrika) und im Rest der Welt vermarkten, mit Ausnahme der USA, wo beide Unternehmen es gemeinsam vermarkten werden.

MCL ist ein seltener und aggressiver Typ des B-Zellen-Lymphoms, dessen Behandlung problematisch sein kann und bei dem geringe Aussichten auf Heilung bestehen.[2],[3] CLL ist bei den meisten Patienten ein sich langsam vermehrender Blutkrebs, der von den weissen Blutzellen (Lymphozyten) im Knochenmark ausgeht.[4] Die Chromosomenabweichungen 17p-Deletion (del17p) und TP53-Mutation gehen mit einer aggressiven, behandlungsresistenten Erkrankung einher.[5]

Ibrutinib ist eine neuartige Verbindung, die sich noch im Forschungsstadium befindet und eine neue Behandlungsstrategie für diese Blutkrebserkrankungen bieten könnte. Es gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die Bruton's-Tyrosine Kinase-(BTK)-Inhibitoren genannt werden. Studien haben gezeigt, dass ibrutinib ein Protein namens BTK blockiert, das bestimmten Krebszellen dabei hilft, zu leben und zu wachsen.[6]

"Wir arbeiten daran, Behandlungsmethoden für Patienten zu finden, die mit komplizierten und schwer therapierbaren Arten von Blutkrebs leben. Wir haben bei der Einreichung von IMBRUVICA eng mit der CHMP zusammengearbeitet und sind sehr froh, früher als erwartet eine positive Meinung zu hören. Es besteht ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf, und jüngste klinische Versuchsreihen haben positive Ergebnisse für IMBRUVICA erbracht", erklärte Jane Griffiths, Vorsitzende des Janssen Konzerns (Company Group Chairman, Janssen) für Europa, Nahost und Afrika (EMEA). "Die Meinung der CHMP bringt uns einen Schritt näher dazu, neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit CLL und MCL anzubieten."

CLL-Studie und ihre Resultate in Bezug auf die Wirksamkeit

RESONATE(TM) (PCYC-1112) ist eine multizentrische, internationale, offene, randomisierte Studie der Phase 3, die eine Monotherapie mit ibrutinib im Vergleich zu einer Monotherapie mit Ofatumumab bei rückfälligen oder refraktären Patienten mit CLL untersucht hat (n=391).

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass eine Monotherapie mit ibrutinib das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), die Gesamtüberlebensdauer (overall survival, OS) und die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei dieser schwer zu behandelnden Patientengruppe wesentlich verbessern konnte, und zwar ungeachtet der vorliegenden Merkmale.[7]

Das mittlere PFS im Ofatumumab-Arm betrug 8,1 Monate; im ibrutinib-Arm wurde dieser Wert nicht erreicht, da die Progressionsereignisse langsamer vor sich gingen. Die PFS-Resultate ergeben bei Patienten, die mit Ibritunib behandelt wurden, eine Reduktion des Progressions- bzw. Todesfallrisikos um 78 Prozent gegenüber Ofatumumab.[7] Der OS-Mittelwert wurde in keinem der beiden Arme erreicht, aber die Resultate zeigen bei Patienten, die ibrutinib erhielten, gegenüber denen im Ofatumumab-Arm eine Reduktion des Sterblichkeitsrisikos um 57 Prozent. Die Resultate waren bei allen Baseline-Untergruppen konsistent, einschliesslich derer mit del17p.

MCL-Studie und ihre Resultate in Bezug auf die Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von ibrutinib bei Patienten mit rückfälliger oder refraktärer MCL wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-2-Studie (PCYC-1104) mit 111 behandelten Patienten ausgewertet. Es wurde eine Ansprechrate von 68 Prozent beobachtet, davon 21 Prozent komplette Remission und 47 Prozent partielle Remission. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten betrug die Ansprechdauer im Durchschnitt 17,5 Monate; das durchschnittliche progressionsfreie Überleben lag bei 13,9 Monaten.[8]

Sicherheitsresultate bei CLL und MCL

Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkung (greater than or equal to 20 %) waren Durchfall, muskuloskelettale Schmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, blaue Flecken, Ausschläge, Übelkeit, Pyrexie (Fieber), Neutropenie (abnormal niedrige Anzahl von weissen Blutzellen) und Verstopfung. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3/4 (greater than or equal to 5 %) waren Anämie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie (niedrige Anzahl von Blutplättchen).[7],[8]

Die positive Meinung der CHMP wird nun von der Europäischen Kommission geprüft, welcher die Autorität zusteht, Arzneimitteln die Marktzulassung im Europäischen Wirtschaftsraum zu gewähren. Eine endgültige Entscheidung der Europäischen Kommission zu ibrutinib wird im späteren Verlauf des Jahres erwartet.

Über die CHMP

Die CHMP ist der Ausschuss, der für die wissenschaftliche Bewertung von Produkten zuständig ist, die eine zentralisierte Marktzulassung in der gesamten Europäischen Union anstreben. Die positive Meinung zu ibrutinib wird nun zur Genehmigung an die Europäische Kommission (EC) weitergereicht, die entscheiden wird, ob sie sich der Orientierungshilfe anschliessen und die Zulassung zur Kommerzialisierung von ibrutinib erteilen wird.

Über Ibrutinib Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton's-Tyrosine Kinase (BTK). BTK ist ein wichtiges Protein, das an der Vermittlung der zellulären Signalwege beteiligt ist, die die Reifung und das Überleben der B-Lymphozyten (auch: B-Zellen) steuern. In malignen B-Lymphozyten erfolgt eine übermässig starke Signalgebung über die Signalwege des B-Zellrezeptors (B cell receptor, BCR), wozu BTK gehört. Die maligne Zelle ignoriert das natürliche Signal, das sie sterben soll, und entwickelt sich stattdessen weiter und wuchert. Maligne Zellen migrieren und haften sich an schützende Umgebungsbereiche wie etwa die Lymphknoten an, wo sie wuchern und überleben.[3],[9]-[11] Ibrutinib ist eigens dafür vorgesehen, BTK anzupeilen und zu hemmen. Ibrutinib formt eine starke kovalente Verbindung mit BTK, das eine exzessive Übertragung von Signalen fürs Zellüberleben innerhalb der malignen B-Zellen hemmt und ihren exzessiven Aufbau in diesen geschützten Umgebungen stoppt.[6],[12] Ibrutinib ist ein Studienwirkstoff, der allein für sich und in Kombination mit anderen Behandlungen für verschiedene Krebsarten untersucht wird, darunter CLL, MCL, Waldenstroms Makroglobulinämie (WM), diffuses grosses B-Zelllymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom (FL) und multiples Myelom (MM).

IMBRUVICA(R) erhielt im November 2013 die Zulassung der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Patienten mit MCL und im Februar 2014 für die Behandlung von CLL bei Patienten, die zuvor mindestens eine andere Therapie durchlaufen haben. IMBRUVICA(R) ist auch in Israel für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit MCL zugelassen, die zuvor mindestens eine andere Therapie durchlaufen haben.

Über chronische lymphozytische Leukämie (Chronic Lymphocytic Leukaemia, CLL)

CLL ist ein langsam wachsender Blutkrebs der weissen Blutzellen (Lymphozyten). Die Patienten sind bei der Diagnose durchschnittlich 72 Jahre alt.[4],[13]Die Krankheit schreitet schliesslich immer weiter voran und den Patienten bleiben zunehmend weniger Behandlungsmöglichkeiten. Den Patienten werden oft mehrere Therapiewege gleichzeitig verschrieben, da sie rückfällig und gegenüber den Behandlungen resistent werden. Die Inzidenzraten in Europa liegen bei ungefähr 5,87 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr bei Männern bzw. 4,01 Fällen bei Frauen.[14] CLL ist eine chronische Krankheit; die mittlere Überlebensrate liegt je nach Krankheitsstufe zwischen 18 Monaten und mehr als zehn Jahren.[15]

17p-Deletion (del17p) und TP53-Mutation gehen mit einer aggressiven, behandlungsresistenten Erkrankung einher. Die Deletion führt zum Verlust des wichtigen Gens TP53. TP53 nimmt die Gegenwart abnormaler DNA wahr und löst dann entweder DNA-Reparaturmechanismen oder den Zelltod aus. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung von Tumoren.[5] Ungefähr 7 bis 13 Prozent der Patienten zeigen bei der Diagnose eine del17p oder TP53-Mutation. Die Inzidenz steigt allerdings bei Patienten mit einer rückfälligen oder refraktären Krankheit auf mehr als 30 Prozent an.[16]Das mittlere voraussichtliche Überleben von Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation beträgt nur zwei bis drei Jahre.[17]

Über das Mantelzelllymphom (Mantle Cell Lymphoma, MCL)

MCL gilt als seltene Krankheit, die durch einen hohen ungedeckten Bedarf und kleine Patientenpopulationen gekennzeichnet ist. Sie betrifft weniger als zwei von 100.000 Menschen in Europa, und das mittlere Alter bei der Diagnose liegt bei 65 Jahren.[18],[19] Die mittlere Gesamtüberlebensrate beträgt typischerweise drei bis vier Jahre, und bei Patienten nach dem ersten Rückfall nur ein bis zwei Jahre.[20] MCL befällt üblicherweise die Lymphknoten, kann sich aber auch in andere Gewebe ausbreiten, etwa ins Knochenmark, die Leber, die Milz und den Magen-Darm-Trakt.[18] Bei dieser problematischen Krankheit besteht nur geringe Aussichten auf Besserung.

Über Janssen

Die Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson sind um die Behandlung und Lösung der wesentlichsten bislang unerfüllten medizinischen Bedürfnisse bemüht. Die Unternehmen widmen sich den medizinischen Bereichen Onkologie (wie z. B. Multiple Myelome und Prostatakrebs), Immunologie (wie z. B. Psoriasis), Neurowissenschaft (darunter Schizophrenie, Demenz und Schmerzforschung), Infektionskrankheiten (darunter HIV/AIDS, Hepatitis C und Tuberkulose), Herz-Kreislauf- sowie Stoffwechselerkrankungen (darunter Diabetes). Angetrieben von unserem Engagement zum Wohle der Betroffenen entwickeln wir nachhaltige, integrierte Lösungen im Gesundheitswesen. Fussend auf Vertrauen und Transparenz arbeiten wir Hand in Hand mit Akteuren der Gesundheitspflege zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.janssen-emea.com. Folgen Sie uns auf http://www.twitter.com/janssenEMEA.

Janssen in der Onkologie In der Onkologie verfolgen wir das Ziel, einen fundamentalen Wandel des Verständnisses, der Diagnose und der Behandlung von Krebs herbeizuführen, und bekräftigen unser Engagement für die Patienten, die uns inspirieren. Auf der Suche nach innovativen Möglichkeiten, der Herausforderung Krebs zu begegnen, konzentrieren wir uns auf mehrere Behandlungs- und Präventivlösungen. Dabei liegt der Schwerpunkt auf hämatologischen Neoplasien, Prostatakrebs und Lungenkrebs, Krebsinterzeption mit dem Ziel der Entwicklung von Produkten, die den karzinogenen Prozess unterbrechen, Biomarkern, die dabei helfen können, die zielgerichtete, individuell abgestimmte Anwendung unserer Therapien zu begleiten, sowie einer sicheren und wirksamen Erkennung und Behandlung von frühen Veränderungen in der Tumor-Mikroumgebung.

(Diese Pressemitteilung enthält bezüglich der Produktentwicklung "zukunftsgerichtete Aussagen" im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act 1995. Der Leser wird davor gewarnt, diesen zukunftsgerichteten Aussagen übermässiges Vertrauen zu schenken. Diese Aussagen basieren auf aktuellen Erwartungen zukünftiger Ereignisse. Sollten sich die zugrundeliegenden Annahmen als fehlerhaft erweisen, oder sollten sich bekannte oder unbekannte Risiken oder Ungewissheiten realisieren, könnte dies dazu führen, dass die tatsächlich eintretenden Ergebnisse wesentlich von den Erwartungen und Prognosen von Janssen-Cilag International NV, anderer Gesellschaften von Janssen Pharmaceutical und/oder Johnson & Johnson abweichen. Zu den Risiken und Ungewissheiten gehören unter anderem: Herausforderungen, die der Entwicklung neuer Produkte innewohnen, einschliesslich der Erlangung behördlicher Genehmigungen und Zulassungen, Herausforderungen bei Patenten, Wettbewerb, einschliesslich technologischer Fortschritte, neuer Produkte und Patente von Wettbewerbern, Änderungen in den Verhaltens- und Ausgabemustern oder eine finanzielle Notlage von Kunden für Gesundheitsprodukte und -Dienstleistungen, Änderungen von Gesetzen und Vorschriften sowie in- und ausländische Reformen im Gesundheitswesen, Trend zu Kosteneinsparungen im Gesundheitswesen und strengere Prüfungen des Gesundheitswesens durch staatliche Behörden. Eine weitergehende Auflistung und Beschreibung dieser Risiken, Ungewissheiten und sonstiger Faktoren findet sich im Jahresbericht von Johnson & Johnson auf Formular 10-K für das Geschäftsjahr mit Abschluss zum 29. Dezember 2013, einschliesslich Anhang 99, und in den nachfolgenden Einreichungen der Gesellschaft bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC (Securities and Exchange Commission). Exemplare dieser Einreichungen stehen online auf http://www.sec.gov, http://www.jnj.com zur Verfügung oder können bei Johnson & Johnson angefordert werden. Weder Janssen Pharmaceutical Companies noch Johnson & Johnson verpflichten sich dazu, zukunftsgerichtete Aussagen infolge neuer Informationen oder zukünftiger Ereignisse zu aktualisieren.)

QUELLEN

1) Bericht des Komitees für Medizinprodukte zur Anwendung am Menschen (CHMP). Verfügbar über http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003791/WC500170191.pdf Zugriff Juli 2014. 2) McKay P., Leach M., Jackson R., et al. Guidelines for the investigation and management of mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2012;159:405-26. 3) Williams M.E., Dreyling M., Winter J., Muneer S., Leonard J.P. Management of mantle cell lymphoma: key challenges and next steps. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:336-46. 4) American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Verfügbar unter: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-chroniclymphocyticcll/detailedguide/leukemia-chronic-lymphocytic-what-is-cll . Letzter Zugriff: Juli 2014 5) Schnaiter A., Stilgenbauer S. 17p Deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach. Hematol Oncol Clin N Am 2013;27:289-301. 6) Akinleye A., Chen Y., Mukhi N., Song Y., Liu D. Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development. J Hematol Oncol 2013;6:59. 7) Byrd J.C., Brown J.R., O'Brien S., et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 31. Mai 2014 [e-Publikation vor Drucklegung]. 8) Wang M.L., Rule S., Martin P., et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013; 369:507-16. 9) Shaffer A.L., Rosenwald A., Staudt L.M.. Lymphoid malignancies: the dark side of B-cell differentiation. Nat Rev Immunol 2002;2:920-32. 10) Puri K.D., di Paolo J.D., Gold M.R. B cell receptor signaling inhibitors for treatment of autoimmune inflammatory diseases and B-cell malignancies. Int Rev Immunol 2013;32:397-427. 11) Kil L.P., de Bruiin M.J., van Nimwegen M., et al. Btk levels set the threshold for B-cell activation and negative selection of autoreactive B cells in mice. Blood 2012;119:3744-56. 12) Sukbuntherng J., Jejurkar P., Chan S., et al. Pharmacokinetics (PK) of ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). J Clin Oncol 2013;31(Suppl.):abstract 7056. 13) Eichhorst B., Dreyling M., Robak T., Montserrat E., Hallek M.; ESMO Guidelines Working Group. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011;22(Suppl.6):vi50-4. 14) Sant M., Allemani C., Tereanu C., et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010;116:3724-34. 15) Sagatys E.M., Zhang L. Clinical and laboratory prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Control 2012;19:18-25. 16) Sellner L., Denzinger S., Dietrich S., et al. What Do We Do with Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion? Curr Hematol Malig Rep 2013;8:81-90 17) Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A., et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-6. 18) Smedby KE, Hjalgrim H. Epidemiology and etiology of mantle cell lymphoma and other non-Hodgkin lymphoma subtypes. Semin Cancer Biol 2011;21:293-8. 19) Leukemia and Lymphoma Society. Mantle cell lymphoma facts. Erhältlich unter: http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/lymphoma/pdf/mantlecelllymphoma.pdf Letzter Zugriff 14. Mai 2013. 20) Goy A., Bernstein S.H., Kahl B.S., et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009:20:520-5.

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